Ein Affenvirus mit der Bezeichnung SV40 wurde mit einer Reihe seltener menschlicher Krebsarten in Verbindung gebracht. Dieses Virus kontaminierte auch den Polio-Impfstoff, der 98 Millionen Amerikanern zwischen 1955 und 1963 verabreicht wurde. Gesundheitsbehörden sehen wenig Grund zur Besorgnis. Eine wachsende Zahl von medizinischen Forschern ist anderer Meinung.
Von Debbie Bookchin und Jim Schumacher / The Atlantic
Harvey Pass, der Leiter der Thoraxchirurgie am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, saß an einem Frühlingsnachmittag im Jahr 1993 in seinem Labor, als Michele Carbone, ein drahtiger, junger italienischer Pathologe, der als Wissenschaftler am NCI arbeitete, mit einer ungewöhnlichen Bitte hereinkam. Pass war Carbone noch nie zuvor begegnet und hatte erst wenige Stunden zuvor zum ersten Mal mit ihm telefoniert.
Jetzt bat Carbone Pass um seine Hilfe beim Nachweis einer umstrittenen Theorie, die er über die Entstehung des Mesothelioms entwickelt hatte, eines tödlichen Krebses, der die Mesothelzellen der Brust- und Lungenschleimhaut befällt. Vor 1950 war das Mesotheliom praktisch unbekannt, doch seither ist die Häufigkeit der Krankheit stetig gestiegen. Obwohl es als selten gilt – jährlich sterben etwa 3.000 Amerikaner daran, das entspricht etwa einem halben Prozent aller Krebstodesfälle im Inland – ist die Krankheit besonders tückisch. Die meisten Patienten sterben innerhalb von achtzehn Monaten nach der Diagnose.
Pass, einer der weltweit führenden Mesotheliom-Chirurgen, wusste ebenso wie andere Wissenschaftler, dass die Krankheit durch Asbestexposition verursacht wird. Carbone hatte jedoch eine Vermutung, der er nachgehen wollte. Er erzählte Pass, dass er sich fragte, ob der Krebs auch durch ein Virus verursacht werden könnte – ein Affenvirus, bekannt als Simian-Virus 40 oder SV40, das in frühen Dosen des Polio-Impfstoffs weit verbreitet war, aber lange Zeit als harmlos für Menschen angesehen wurde.
Pass hörte zu, als Carbone ihm die Geschichte des frühen Polio-Impfstoffs beschrieb. Ein Durchbruch im Kampf gegen die Kinderlähmung war in den frühen 1950er Jahren gelungen, als Jonas Salk eine neue Entdeckung machte: Affennieren konnten zur Kultivierung der großen Mengen an Polio-Viren verwendet werden, die für die Massenproduktion eines Impfstoffs erforderlich waren. Aber es gab Probleme mit den Affennieren. Im Jahr 1960 entdeckte Bernice Eddy, eine Wissenschaftlerin der Regierung, dass Hamster Tumore entwickelten, nachddem sie ihnen die Mischung aus Affennieren-Zellen und Impfstoff injizierte. Eddys Vorgesetzte versuchten, die Entdeckung geheim zu halten, doch Eddy präsentierte ihre Daten auf einer Krebskonferenz in New York. Sie wurde schließlich degradiert und verlor ihr Labor.
Das krebserregende Virus wurde bald von anderen Wissenschaftlern isoliert und als SV40 bezeichnet, weil es das vierzigste entdeckte Affenvirus war. Die wissenschaftliche Gemeinschaft war alarmiert, als die Wissenschaftler feststellten, dass fast jede Dosis des Impfstoffs kontaminiert war. 1961 wiesen Bundesgesundheitsbeamte die Impfstoffhersteller an, nach dem Virus zu suchen und es aus dem Impfstoff zu entfernen. Aus Sorge, eine Panik auszulösen, hielten sie die Entdeckung von SV40 unter Verschluss und riefen die vorhandenen Bestände nicht zurück.
Zwei weitere Jahre lang wurden Millionen zusätzlicher Menschen unnötigerweise dem Virus ausgesetzt – insgesamt 98 Millionen Amerikaner in den Jahren 1955 bis 1963. Nach einer Reihe von schnell durchgeführten Studien kamen die Gesundheitsbehörden jedoch zu dem Schluss, dass das Virus zum Glück keinen Krebs beim Menschen verursacht.
Seitdem war SV40 nicht mehr als eine medizinische Kuriosität. Obwohl das Virus zu einem weit verbreiteten Instrument in der Krebsforschung wurde, weil es bei Labortieren so leicht eine Vielzahl von Tumoren verursachte, gab es fast vier Jahrzehnte lang praktisch keine Forschung darüber, was SV40 beim Menschen anrichten könnte.
Carbone hatte einige alte Forschungsarbeiten über die Kontamination und einige der frühen Tests zu SV40 eingesehen. Er hatte sogar die Aufzeichnungen einer entscheidenden epidemiologischen Studie des NCI-Wissenschaftlers Joseph Fraumeni aus dem Jahr 1963 eingesehen, die zu dem Schluss gekommen war, dass mit kontaminiertem Impfstoff geimpfte Kinder keine erhöhten Sterberaten aufwiesen. Die Studien beeindruckten Carbone nicht: Niemand hatte systematisch nach Beweisen für das Virus in Tumoren gesucht, und, wie Fraumeni selbst anmerkte, war die epidemiologische Studie zu kurz, um bestimmte sich langsam entwickelnde Krebsarten zu entdecken (das Mesotheliom benötigt zwanzig bis vierzig Jahre für seine Entwicklung).
Carbone hatte gerade eine Reihe von Experimenten abgeschlossen, bei denen er Dutzenden von Hamstern das Virus injiziert hatte. Jeder von ihnen entwickelte ein Mesotheliom und starb innerhalb von drei bis sieben Monaten. Die Ergebnisse brachten Carbone zu der Frage, ob SV40 auch beim Mesotheliom des Menschen eine Rolle spielen könnte.
Er suchte Pass auf, weil er gehört hatte, dass der leitende Chirurg akribisch Tumorgewebe von jeder der zahlreichen von ihm durchgeführten Mesotheliom-Operationen aufbewahrt hatte und nun über eine der größten Sammlungen von Mesotheliom-Biopsien in der Welt verfügte. Carbone fragte Pass, ob er in Pass’ Tumorgewebeproben nach SV40-DNA suchen könne, und zwar mit einer hochentwickelten molekularen Technik, der sogenannten Polymerase-Kettenreaktion (PCR), um winzige DNA-Fragmente aus dem gefrorenen Gewebe zu extrahieren und sie anschließend zu amplifizieren und zu charakterisieren.
Im Laufe des Gesprächs war Pass mehr und mehr von Carbone beeindruckt. Der junge Wissenschaftler war energisch und äußerst selbstbewusst – was Pass auf das chirurgische Erbe von Carbone zurückführte (Carbones Vater ist ein bekannter orthopädischer Chirurg in Italien).
Als Carbone mit der Beschreibung seines vorgeschlagenen Experiments fertig war, erkannte Pass, dass die Auswirkungen potenziell bedeutsam waren. Nur eine Handvoll Viren wurde bisher direkt mit Krebserkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht, und keines davon stammt von Affen ab. Wenn SV40 mit Mesotheliom bei Menschen in Verbindung gebracht wurde, könnte es dann auch Knochen- und Hirntumore bei Menschen verursachen, so wie es das bei Hamstern getan hatte? Was wäre, wenn das Affenvirus von Mensch zu Mensch übertragen werden könnte? Und wenn das Virus krebserregend oder onkogen war, was sollte man dann von der Tatsache halten, dass Millionen von Amerikanern ihm im Rahmen eines von der Regierung geförderten Impfprogramms ausgesetzt worden waren?
“Ich dachte bei mir, dass das eine verrückte Idee ist”, erinnert sich Pass. “Wenn sie zutrifft, ist das unglaublich. Und selbst wenn nicht, werde ich eine verdammt gute Ausbildung in modernster Molekularbiologie erhalten.”
Andere an den National Institutes of Health – darunter auch einige Wissenschaftler, die zur Zeit der Kontaminationsangst dabei waren – waren weniger empfänglich für die neue Theorie. Sie sagten Carbone, dass man auf keinen Fall hören wolle, dass der hochgelobte Polio-Impfstoff mit Krebs in Verbindung stehe. Es stand zu viel auf dem Spiel. Eine Verunreinigung des Impfstoffs mit Krebs – selbst wenn die Verunreinigung schon vierzig Jahre zurücklag – könnte das Vertrauen der Öffentlichkeit in Impfstoffe im Allgemeinen erschüttern. Außerdem wusste jeder, dass Asbest die Ursache des Mesothelioms war.
Carbone suchte den Rat zweier renommierter Pathologen: Umberto Saffiotti, Leiter des Labors für experimentelle Pathologie des NCI, und Harold L. Stewart, ehemaliger Direktor der Pathologie am NCI und ehemaliger Leiter der Amerikanischen Vereinigung für Krebsforschung. Beide forderten Carbone auf, seiner Intuition zu folgen. “Vergessen Sie, was die Leute Ihnen sagen”, sagte Stewart zu Carbone. “Sie haben mir mein ganzes Leben lang gesagt, dass ich falsch liege. Wenn Sie es tun wollen, sollten Sie es tun, oder Sie werden es bereuen.”
An jenem Frühlingsnachmittag 1993, als er die Mesotheliom-Proben von Pass in der Hand hatte, rief Carbone seinen alten Freund Antonio Procopio an, einen Professor für experimentelle Pathologie in Italien, der drei Jahre lang am NIH gearbeitet hatte. “Ich fragte ihn, ob er bereit wäre, dieses verrückte Projekt mit mir durchzuführen”, sagt Carbone. “Ich sagte ihm, dass ich weder ihn noch seine Ausgaben bezahlen könne. Einen Monat später kam Procopio in Bethesda an. “Wir hatten kein Geld”, erinnert sich Carbone. “Er schlief sechs Monate lang in meinem Haus und wir arbeiteten Tag und Nacht.”
Es stellte sich heraus, dass die Proben von Pass mit dem Affenvirus belastet waren: 60 Prozent der Mesotheliomproben enthielten SV40-DNA; die als Kontrollproben verwendeten nicht-tumorösen Gewebe waren negativ. Darüber hinaus stellte Carbone fest, dass das Affenvirus in den meisten der von ihm positiv getesteten Proben aktiv war und Proteine produzierte – für Carbone ein Hinweis darauf, dass das SV40 nicht nur ein opportunistisches “Passagiervirus” war, das ein bequemes Versteck in den bösartigen Zellen gefunden hatte, sondern dass es wahrscheinlich an der Entstehung der Krebserkrankung beteiligt war.
1994 veröffentlichten Carbone, Pass und Procopio die Ergebnisse ihres Experiments in einer der weltweit führenden Fachzeitschriften für Krebsforschung. Sie schlugen SV40 als mögliches Co-Karzinogen beim menschlichen Mesotheliom vor. Es war das erste Mal, dass Wissenschaftler stichhaltige Beweise dafür vorlegten, dass der fast vergessene Impfstoffkontaminant beim Menschen Krebs verursachen könnte.
Die Lösung eines Rätsels
Michele Carbone ist fast schon ein typischer Italiener: Er zeigt reichlich Gefühle, ist freimütig und jovial. Er ist auffallend gut aussehend, hat große braune Augen und schulterlanges braunes Haar. Carbone wuchs in einem gebildeten Elternhaus in Kalabrien auf, an der süditalienischen Mittelmeerküste. Als Jugendlicher verbrachte er oft Stunden damit, in der umfangreichen Bibliothek, die von der ersten der bis heute sieben Generationen von Carbone-Ärzten angelegt wurde, medizinische Texte zu studieren, von denen einige 300 Jahre alt waren. Wenn sein Vater ihm die Wissenschaft vererbt hat, so hat er von seiner Mutter vielleicht die starke Intuition geerbt, die ihn als Wissenschaftler auszeichnet. Sie ist eine anerkannte Künstlerin, deren Werke in ganz Europa ausgestellt werden.
Carbone schloss 1984 als Jahrgangsbester sein Studium an der Medizinischen Fakultät der Universität Rom ab, einer der größten der Welt, und erhielt schon bald ein begehrtes NIH-Doktorandenstipendium. 1993 erhielt er einen Doktortitel in Humanpathologie. In weniger als einem Jahrzehnt ist er an die Spitze seines Fachs aufgestiegen. Heute ist er international als Experte für Mesotheliome anerkannt.
Seit 1994 hat Carbone mehr als zwanzig Studien und Berichte verfasst, in denen er den Zusammenhang zwischen SV40 und Krebs beim Menschen untersucht hat. “Es besteht kein Zweifel, dass SV40 ein menschliches Karzinogen ist”, sagt er. “SV40 ist definitiv etwas, das man nicht in seinem Körper haben will”. Carbone vermutet, dass das Virus im Zusammenspiel mit Asbest oder eigenständig gesunde Mesothelzellen in Krebszellen verwandelt.
Seit der Veröffentlichung seiner ersten Studie haben Wissenschaftler in siebzehn großen Laboratorien – in den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich, Belgien, Italien und Neuseeland – die Forschungsergebnisse von Carbone in Bezug auf das Vorkommen von SV40 in menschlichen Mesotheliomen bestätigt. Ihre Ergebnisse deuten auf die Lösung eines Rätsels hin, das den Wissenschaftlern lange Zeit Kopfzerbrechen bereitete. Mindestens 20 Prozent der Mesotheliomopfer geben an, keinem Asbest ausgesetzt gewesen zu sein, und nur 10 Prozent der Menschen, die starkem Asbest ausgesetzt waren, entwickeln jemals ein Mesotheliom. Die Experimente legen nahe, dass SV40 ein weiterer Faktor sein könnte, der bei den Tumoren eine Rolle spielt.
In zwei neueren Studien aus Finnland und der Türkei wurde in einheimischen Mesotheliomproben kein SV40 gefunden, wohl aber in amerikanischen bzw. italienischen Proben. Die Autoren stellen fest, dass ihre negativen Ergebnisse die Theorie stützen, dass kontaminierter Polio-Impfstoff mit der Krankheit in Verbindung steht: weder die Türkei noch Finnland verwendeten SV40-kontaminierte Impfstoffe. Heute hat Finnland eine der niedrigsten Mesotheliom-Raten in der westlichen Welt.
Das Virus wurde auch in anderen Tumorarten nachgewiesen. Mehr als ein Dutzend Labors haben SV40 in verschiedenen Arten von seltenen Gehirn- und Knochentumoren gefunden. Carbone berichtete 1996, dass er SV40 in einem Drittel der Osteosarkome (Knochenkrebsarten, an denen jährlich etwa 900 Amerikaner erkranken) und in fast der Hälfte der anderen von ihm untersuchten Knochentumore gefunden hatte – eine Untersuchung, die inzwischen von zahlreichen Labors bestätigt wurde. Das Virus wurde auch in Hypophysen- und Schilddrüsentumoren nachgewiesen.
Die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen SV40 und Hirntumoren ist besonders faszinierend. Wie das Mesotheliom haben Hirntumore in den letzten Jahren dramatisch an Häufigkeit zugenommen. Allein in den Vereinigten Staaten wurden in diesem Jahr bei etwa 3.000 Kindern Hirntumore diagnostiziert. 1995 berichteten Janet Butel, Vorsitzende der Abteilung für molekulare Virologie und Mikrobiologie am Baylor College of Medicine in Texas, und ihr leitender Mitarbeiter John Lednicky, ebenfalls Virologe bei Baylor, dass sie SV40 in einer Reihe von Hirntumoren bei Kindern gefunden hatten. Laut Butel und Lednicky ergab die DNA-Sequenzierung, dass es sich bei dem Virus nicht um einen Hybriden, sondern um echtes SV40 handelte – dasselbe, das auch in Affen vorkommt.
Im Herbst 1996 gab ein italienisches Wissenschaftlerteam unter der Leitung von Mauro Tognon von der Universität Ferrara bekannt, dass es SV40-DNA in einem großen Prozentsatz von Hirn- und neurologischen Tumoren gefunden hatte, darunter Glioblastome, Astrozytome, Ependymome und Papillome des Plexus choroideus. Die Wissenschaftler vermuten, dass SV40 ein “viraler Co-Faktor” sein könnte, der für den starken Anstieg menschlicher Hirntumoren verantwortlich ist.
Ende letzten Jahres untermauerte eine umfangreiche chinesische Studie diese Ergebnisse. Die Studie untersuchte fünfundsechzig Hirntumore und fand SV40 in jedem der acht Ependymome und zwei Choroid-Plexus-Papillome, bei Kindern häufige Hirntumore. Außerdem wurde das Virus in 33 bis 90 Prozent der fünf anderen untersuchten Hirntumorarten gefunden. Wie die Autoren in der Novemberausgabe 1999 der Zeitschrift Cancer schreiben, exprimiert das Virus aktiv Proteine.
Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass SV40 auch in der menschlichen Spezies sicher Fuß gefasst hat. 1996 berichteten Tognon und seine Mitarbeiter, dass sie das Virus auch in 45% der Spermaproben und 23% der Blutproben von gesunden Menschen gefunden hatten, was darauf hindeutet, dass sich das Affenvirus durch sexuellen Kontakt oder unkontrollierte Blutkonserven verbreiten könnte.
1998 wurde von Butel das Vorkommen von SV40-Antikörpern in Blutproben gemeldet, die mehrere hundert Blutproben von Amerikanern untersuchte und in etwa 10% von ihnen Antikörper gegen SV40 fand. Butels Labor untersuchte auch Proben von Kindern, die zwischen 1980 und 1995 geboren wurden – Jahrzehnte, nachdem der kontaminierte Impfstoff vom Markt genommen worden war. Überraschenderweise waren sechs Prozent der Proben positiv, was darauf hindeutet, dass sich das Virus inzwischen von Mensch zu Mensch, auch von Mutter zu Kind, übertragen kann.
Antwort der Kritiker
Über das Vorkommen von SV40 in menschlichen Tumoren ist in mehr als vierzig unabhängigen Forschungsarbeiten berichtet worden. Aber eine molekulare Studie, die einen enormen Einfluss auf die Richtung der SV40-Forschung und -Finanzierung hatte, wurde nicht von einem Virologen wie Butel oder einem Molekularpathologen wie Carbone durchgeführt, sondern von einem Epidemiologen namens Howard Strickler. Strickler war viele Jahre lang leitender klinischer Forscher in der Abteilung für Virusepidemiologie des NCI, bevor er im vergangenen Winter an das Albert Einstein College of Medicine in New York wechselte. Er war stets skeptisch, ob es einen Zusammenhang zwischen der Impfstoffkontamination und Tumoren gibt. Obwohl er nicht mehr beim NCI arbeitet, ist er weiterhin maßgeblich an der staatlichen Reaktion beteiligt.
Im Juni 1996 veröffentlichten Strickler und Keerti Shah von der School of Public Health der Johns Hopkins University in Baltimore in der Zeitschrift Strickler and Shah, dass sie bei ihrer Suche nach SV40 in fünfzig Mesotheliom-Proben erfolglos geblieben waren. Ihre Studie und eine britische Studie aus dem Jahr 1999 sind die einzigen beiden veröffentlichten SV40-Studien mit negativen Ergebnissen. Diese beiden Arbeiten, insbesondere die von Strickler, werden von Gesundheitsbehörden immer wieder als Beweis dafür angeführt, dass die Dutzenden von Fachleuten überprüften Arbeiten, die über die Präsenz von SV40 in menschlichen Tumoren berichten, nicht überzeugend sind und dass größere Forschungsanstrengungen zu SV40 unnötig sind.
Strickler räumt ein, dass er selbst noch nie eine PCR vorgenommen hat (Shah war für die PCR-Arbeiten im Rahmen ihrer Zusammenarbeit im Jahr 1996 verantwortlich), aber er bestreitet die Arbeit anderer Labors, die SV40 in menschlichen Tumoren gefunden haben. “Ich bin der Meinung, dass die Daten bezüglich des Nachweises von SV40-DNA in menschlichem Gewebe uneinheitlich sind”, sagt Strickler und zitiert seine eigene negative Studie und die britische Studie.
Strickler weist auch darauf hin, dass SV40, wenn es in Tumorzellen gefunden wird, oft nur in sehr geringen Mengen vorkommt. Während das für Gebärmutterhalskrebs verantwortliche humane Papillomavirus (HPV) bis zu fünfzig Viren pro Krebszelle aufweist, wird SV40 manchmal nur mit einem Virus pro Zelle nachgewiesen. “Ich finde es merkwürdig, dass selbst die Labors, die SV40 in den Krebszellen nachweisen, berichten, dass das Virus in so extrem geringen Mengen vorhanden ist”, sagt Strickler. John Lednicky von Baylor entgegnet, dass sich HPV stark von SV40 unterscheidet. Strickler “vergleicht einen Apfel mit einer Orange”, sagt er. “Es ist bekannt, dass SV40 bei Tieren viel stärker tumorbildend ist als HPV. Eine Kopie von SV40 pro Zelle reicht aus, um eine Zelle zu transformieren”.
Mehrere Wissenschaftler, die sich mit SV40 befassen, haben Stricklers Studie aus dem Jahr 1996 und die neuere britische Studie kritisiert, weil sie die Proben so behandelten, dass eine effiziente Extraktion der SV40-DNA nicht möglich war. Bharat Jasani, der Leiter der Abteilung für Molekulardiagnostik an der Universität von Wales in Cardiff, hat SV40 in britischen Mesotheliom-Proben gefunden. Er hat kürzlich eine ausführliche Kritik an den beiden Studien verfasst, die noch nicht veröffentlicht wurde. In dieser Kritik kommt Jasani zu dem Schluss, dass die negativen Ergebnisse “durch die Dürftigkeit des verwendeten diagnostischen Biopsiematerials und/oder die unzureichende Empfindlichkeit der verwendeten PCR-Methode insgesamt erklärbar sind”. Jasani zufolge hätte Stricklers PCR-Technik geringe Mengen von SV40 nicht erkannt.
Gesundheitsbehörden sind verständlicherweise besorgt, dass ein Zusammenhang zwischen SV40 und Krebserkrankungen beim Menschen die Bevölkerung von der Polio-Impfung und von Impfungen im Allgemeinen abschrecken könnte. Sie betonen, dass die These wichtige wissenschaftliche Hürden überwinden muss, bevor SV40 im Polioimpfstoff definitiv mit Krebs in Verbindung gebracht werden kann. Carbone und andere müssen beweisen, dass das von ihnen gefundene SV40 keine Laborkontamination ist. Sie müssen zeigen, dass SV40 für die Zellschäden verantwortlich ist, die zu Krebs führen, und nicht nur ein harmloser “Passagier” in menschlichen Tumoren ist. Und sie müssen nachweisen, dass es durch den Polio-Impfstoff in die menschliche Spezies eingeschleust wurde.
Bei der Bewertung der bisherigen Forschung ist Strickler verblüfft, dass das Virus in so vielen Arten von Tumoren gefunden wurde. Zusätzlich zu den bestätigten Untersuchungen, die das Virus in mehr als einem halben Dutzend Arten von Hirntumoren und einer ähnlichen Anzahl von Knochentumoren nachweisen, haben Wissenschaftler in neuen, isolierten Studien berichtet, das Virus in Wilms-Tumoren, die die Niere befallen, und Adenosarkomen, seltenen Krebsarten der Gebärmutter, gefunden zu haben. “Es ist unwahrscheinlich, dass ein einziges Virus zehntausend verschiedene Krankheiten verursacht”, sagt Strickler. “So funktioniert das nicht.”
Diese Anomalien haben Strickler zu der Vermutung veranlasst, dass es sich bei vielen SV40-Funden in menschlichen Tumoren in Wirklichkeit um falsch-positive Ergebnisse aufgrund von Laborkontaminationen handeln könnte. Er weist darauf hin, dass SV40 in so vielen Labors auf der ganzen Welt für die Krebsforschung verwendet wird, dass es in fast jedem mit Tumortests befassten Labor vorkommen kann.
“Ist es möglich, dass SV40 in menschlichen Tumoren vorkommt und dass SV40 in irgendeiner Form in der menschlichen Bevölkerung zirkuliert?” fragt Strickler. “Könnte das wahr sein? Ich kann die Möglichkeit nicht ausschließen, aber die Studien, die das beweisen sollen, sind nicht wirklich durchgeführt worden, und die uns vorliegenden Daten waren negativ.” James Goedert, Stricklers ehemaliger Chef und Leiter der Abteilung Virusepidemiologie des NCI, stimmt dem zu. Obwohl er SV40 gegenüber aufgeschlossen ist, glaubt er, dass die Ergebnisse von Carbone, Butel und anderen auf eine Kontamination zurückzuführen sind.
1997 machte sich die Internationale Mesothelioma-Interessengruppe vor allem als Reaktion auf Stricklers Studie daran, ein für alle Mal festzustellen, ob das Virus in menschlichen Mesotheliomproben vorhanden war. Die Organisation beauftragte den international bekannten Molekulargenetiker Joseph R. Testa, den Direktor des Humangenetikprogramms am Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, mit der Durchführung einer Studie. Testa, der sich auf die Erforschung von Mesotheliomen spezialisiert hat, gesteht, dass er anfangs an der Idee zweifelte, dass SV40 in menschlichen Mesotheliomen vorkommen könnte, weil er glaubte, dass Asbest als Ursache der Krankheit feststand. “Ich bin ein sehr vorsichtiger Mensch”, so Testa. “Ich hatte eine gewisse Skepsis.”
Doch die Ergebnisse der von ihm geleiteten Untersuchung änderten seine Meinung. Vier Labors nahmen an der streng kontrollierten Studie teil, darunter auch das von Carbone. Alle vier fanden SV40 in mindestens neun der zwölf untersuchten Mesotheliom-Proben. Die Kontrollproben jedes Labors waren negativ, was darauf schließen lässt, dass die positiven SV40-Proben nicht das Ergebnis einer Laborkontamination waren. Die Ergebnisse wurden 1998 in der Zeitschrift Cancer Research veröffentlicht.
Strickler ist der Ansicht, dass die Studie von Testa “den Ball nicht wirklich weitergespielt hat”, wenn es darum geht, festzustellen, ob eine Kontamination hinter den Funden von SV40 in menschlichen Tumoren steckt. Er stellt die Schlussfolgerungen von Testa in Frage. “Sie versuchen, aus der Tatsache, dass die Ergebnisse reproduziert wurden, eine große Sache zu machen”, sagt er. Strickler zufolge lässt die Tatsache, dass ein so hoher Prozentsatz der Tumore positiv getestet wurde, Zweifel an der Zuverlässigkeit der Studie aufkommen und wirft die Möglichkeit auf, dass die Labors lediglich kontaminierte Proben ausgetauscht haben. “Die Prävalenz [der SV40-positiven Proben] war so hoch …, dass es unmöglich ist, zwischen [Kontamination] und einem echten positiven Ergebnis zu unterscheiden”, so Strickler.
Carbone und einige der anderen von uns befragten Wissenschaftler halten die Kontaminationstheorie von Strickler für ein Ablenkungsmanöver. “Wir haben dokumentiert, dass dieses Virus vorhanden ist und in diesen Tumoren exprimiert wird”, sagt Testa. “Ich denke, es liegt in der Verantwortung [der Gesundheitsbehörden], diese neue Forschung zu berücksichtigen”. Carbone ist, wenig überraschend, noch unnachgiebiger. “Die Vorstellung, dass diese Tumorproben, die in Labors auf der ganzen Welt getestet wurden, alle kontaminiert waren, während alle Kontrollen negativ blieben, ist lächerlich”, sagt er. “Es gibt keine wissenschaftlichen Beweise für eine Kontamination, dafür aber jede Menge Beweise für das Gegenteil. Außerdem haben viele Labors SV40 mit anderen Techniken als der PCR nachgewiesen.”
Vor kurzem haben wir mehrere prominente Wissenschaftler gebeten, die SV40-Studien zu bewerten. George Klein vom Karolinska-Institut in Stockholm, der den Vorsitz der Nobelversammlung innehatte und ein langjähriger SV40-Experte ist, hat Testas Studie gelesen. Seine Schlussfolgerung war anders als die von Strickler. Laut Klein ist die Testa-Studie “ziemlich überzeugend, was den Zusammenhang zwischen SV40 und Mesotheliom angeht”, und “die Beweise deuten darauf hin, dass SV40 zur Entstehung einiger menschlicher Tumore, insbesondere des Mesothelioms, beitragen kann”.
Carlo Croce, der Herausgeber von Cancer Research und Mitglied der Nationalen Akademie der Wissenschaften, stimmte dem zu. Es ist nicht nur unbestreitbar, dass SV40 in menschlichen Tumorproben vorhanden ist, sagte er uns, sondern “es sieht so aus, als ob die Präsenz des Virus zur Ursache des Mesothelioms beiträgt.”
Janet Rowley, die Herausgeberin der Zeitschrift und Professorin für Molekulargenetik und Zellbiologie an der Universität von Chicago, ist eine Pionierin bei der Untersuchung von Chromosomenanomalien bei Krebs. Rowleys bahnbrechende Forschung wurde selbst jahrelang in Frage gestellt. “Die Leute glaubten nicht, dass Chromosomenanomalien etwas mit Leukämie zu tun haben”, erinnert sie sich. “Es hat lange gedauert, dieses Vorurteil abzubauen”.
Sie erzählte uns, dass Carbone mit der gleichen Art von Zweifeln konfrontiert war, mit denen sie zuerst zu kämpfen hatte. “Alle waren davon ausgegangen, dass das Mesotheliom mit Asbest zusammenhängt. Eines der wichtigsten Dinge in der Medizin ist es, nicht zuzulassen, dass die eigenen Annahmen und die allgemein akzeptierten Paradigmen die Tatsache verdunkeln, dass es vielleicht noch mehr gibt.” Rowley glaubt, dass die Arbeit von Carbone und Testa SV40 als kausalen Faktor bei einigen Mesotheliomen nahelegt.
“Als hätte jemand eine Bombe gezündet”
Carbones Büro liegt in einer ruhigen Ecke im zweiten Stock des aus Glas und Beton bestehenden Cardinal Bernardin Cancer Center der Loyola University in Maywood, Illinois. Das Zentrum liegt nur wenige Meilen westlich von Chicago und etwa zehn Autominuten von Oak Park entfernt, wo Carbone mit seiner Frau und seinen beiden Töchtern in einem stattlichen Frank-Lloyd-Wright-Haus lebt. Carbone kam 1996 nach einer zweijährigen Tätigkeit an der Universität von Chicago nach Loyola. Jetzt ist er außerordentlicher Professor für Pathologie und arbeitet zusammen mit Paola Rizzo, seiner leitenden Wissenschaftlerin und engsten Mitarbeiterin, und einer Handvoll Postdoktoranden und Laborassistenten in einem aufgeräumten Labor gleich neben seinem Büro.
Im Labor herrscht reges Treiben. Carbone hat Landsleute als Forschungsassistenten eingestellt und das Surren der High-Tech-Maschinen wird von gut gelaunten Scherzen auf Italienisch unterbrochen. An diesem Nachmittag untersucht Carbone eine mit SV40 infizierte Zellkulturschale unter dem Mikroskop. Er spricht fast liebevoll von dem Virus, das er in den letzten zehn Jahren erforscht hat. SV40 ist “die kleinste perfekte Kriegsmaschine aller Zeiten”, murmelt Carbone. “Es ist so klein. Aber es hat alles, was es braucht.”
Bei 50.000-facher Vergrößerung unter dem Elektronenmikroskop wirkt SV40 nicht besonders bedrohlich. Es sieht fast hübsch aus – bläuliche Schneeflocken vor einem weißen Hintergrund. Das Virus besteht aus sechs Proteinen, von denen drei das zwanzigseitige dreieckige Gerüst bilden, das die Proteinhülle des Virus darstellt. Eines der verbleibenden Proteine, das sogenannte große T-Antigen (für “Tumor-Antigen”), ist Carbone zufolge das am stärksten onkogene Protein, das je entdeckt wurde. Es sei einzigartig in seiner Fähigkeit, Krebs zu verursachen, wenn es in einer Zelle freigesetzt wird.
1997 veröffentlichte Carbone in der Zeitschrift Nature Medicine die erste einer Reihe von Arbeiten, in denen er beschrieb, wie das große T-Antigen entscheidende tumorunterdrückende Signalwege in menschlichen Mesothelzellen blockiert. Immer wenn eine Zelle sich zu teilen beginnt, was als Mitose bekannt ist, macht sich eine kleine Armee von Qualitätskontrolleuren an die Arbeit. Diese Gene und Proteine bewegen sich in der DNA der Zelle auf und ab und arbeiten zusammen, um die Integrität der DNA zu überprüfen. Wenn sie in irgendeinem Stadium der Zellteilung DNA-Anomalien entdecken, die nicht repariert werden können, wird die Mitose gestoppt und die Zelle durchläuft die Apoptose, den zellulären Selbstmord.
Die Hauptrolle in diesem komplizierten regulatorischen Tanz spielt ein Gen namens p53. Laut Arnold Levine, dem Präsidenten der Rockefeller University in New York City und Entdecker von p53, sind 60 Prozent aller Krebserkrankungen mit einer Schädigung, Mutation oder Inaktivierung von p53 verbunden. “Das p53-Gen ist von zentraler Bedeutung für menschliche Krebserkrankungen”, sagt er und bezeichnet es als “die erste Verteidigungslinie gegen die Entstehung von Krebs”.
Die Experimente von Carbone haben gezeigt, dass das große T-Antigen in menschlichen Mesotheliomen p53 angreift und so bindet, dass es nicht richtig funktionieren kann. Das große T-Antigen legt auch eine Reihe von Proteinen namens Rbs lahm, die zusammen als einige der letzten Torwächter bei der Zellteilung dienen.
Kein anderes krebserregendes Virus verwendet nur ein einziges Protein, um zwei verschiedene Regulationswege gleichzeitig auszuschalten. Das humane Papillomavirus beispielsweise muss zwei Proteine, E6 und E7, produzieren, um p53 bzw. Rbs zu inaktivieren, während SV40 seinen Schaden mit einem Schlag anrichtet. Levine nennt das große T-Antigen “ein bemerkenswertes Protein”.
Die krebserregende Wirkung des großen T-Antigens beschränkt sich nicht darauf, die wichtigsten Tumorsuppressoren einer Zelle auszuschalten. Es kann auch Chromosomen beschädigen, indem es ganze Abschnitte der DNA hinzufügt oder löscht oder die Gene neu anordnet. Wenn das Virus mit einer Zelle fertig ist, erläutert Joseph Testa, “sieht es aus, als hätte jemand eine Bombe im Zellkern gezündet, wegen all dieser Umlagerungen von Chromosomen”. Carbone sagt, dass SV40 eines der stärksten Karzinogene ist, die wir kennen, weil es sich an Tumorsuppressorgene bindet und auch genetische Schäden verursacht.
Er betont jedoch, dass die meisten Menschen, die SV40 in ihren Zellen tragen, keinen Krebs entwickeln, da ein gesundes Immunsystem im Allgemeinen eindringende Viren aufspürt und zerstört. Er weist darauf hin, dass große T-Antigene normalerweise eine besonders starke Immunreaktion hervorrufen, es sei denn, eine Person war Asbest ausgesetzt, einem bekannten Immunsuppressivum. “Der Mensch”, so Carbone, “hat viele Mechanismen entwickelt, um sich gegen Krebs zu wehren. Dies ist einer der Gründe dafür, dass der Mensch im Vergleich zu anderen Tieren so lange lebt. Krebs beim Menschen ist in der Regel das Ergebnis einer Reihe von unglücklichen Ereignissen, die zusammen zur Entstehung einer bösartigen Zelle führen”.
Aber SV40 hat möglicherweise noch andere Strategien entwickelt, um dem Immunsystem zu entgehen. In einem kürzlich veröffentlichten Artikel schreibt Carbone, dass SV40 manchmal so geringe Mengen an großem T-Antigen produziert, dass das Virus nicht entdeckt wird. Paradoxerweise sind bei dieser Hypothese kleine Mengen des Virus sogar gefährlicher als große Mengen.
Andere Wissenschaftler vermuten, dass SV40 Schaden anrichten und dann wieder verschwinden kann, was als “Hit-and-Run”-Angriff beschrieben wird. Diese Analogie wird durch eine kürzlich durchgeführte deutsche Studie untermauert, in der Rattenzellen mit SV40 infiziert und in Krebszellen umgewandelt wurden. Als die Wissenschaftler nach dem großen T-Antigen suchten, war es in einigen der Zellen nicht mehr vorhanden. Außerdem schienen diese Zellen noch bösartiger zu sein als diejenigen, die das Protein noch exprimierten, weil das Immunsystem sie nicht mehr als Bedrohung erkennen konnte.
Die neue Theorie könnte erklären, wie SV40 und vielleicht auch andere Viren Krebs auslösen können und dennoch nicht ohne Weiteres nachweisbar sind, sobald die Tumore anfangen, sich schnell auszubreiten. Diese Vorstellung steht jedoch im Widerspruch zum traditionellen wissenschaftlichen Denken über Krebs. “Als Genetiker würde ich gerne sehen, dass in jeder einzelnen Zelle ein Virus nachweisbar ist”, sagt Testa und merkt an, dass die Hit-and-Run-Theorie noch bewiesen werden muss. Aber, so Testa, “dies ist ein Bereich, der vielleicht ein neues Paradigma etablieren wird”.
Obwohl Carbones T-Antigen-Forschung seine Behauptung untermauert hat, dass das in menschlichen Tumoren gefundene SV40 nicht einfach ein Passagiervirus ist, hatte er bis vor kurzem keine Antwort auf eine Kritik, die häufig von denjenigen geäußert wird, die einen Zusammenhang zwischen der Polio-Impfung und Krebs bezweifeln: Ein Teil von SV40, das er und andere in menschlichen Tumoren isoliert haben, weist einen entscheidenden genetischen Unterschied zu dem Virus auf, das den Polio-Impfstoff kontaminiert hat.
Das SV40, das seine Entdecker 1960 aus dem Polio-Impfstoff isolierten, wies eine genetische Eigenschaft auf, die es ihm ermöglichte, sich schneller zu vermehren als das SV40, das später in menschlichen Knochen- und Gehirntumoren und in den meisten Affen gefunden wurde. Dies veranlasste einige dazu, die Vorstellung in Frage zu stellen, dass das von den Forschern in diesen Tumoren gefundene SV40 mit dem SV40 aus dem Polio-Impfstoff in Verbindung stand.
Um die Frage zu klären, versuchte Carbone, alte Impfstoffbestände zu untersuchen. Von Beamten der Regierung und der Arzneimittelhersteller erfuhr er, dass sie alle alten Chargen vernichtet hatten. Vor zwei Jahren stieß Carbone dann auf einen älteren Arzt aus Chicago, der eine ungeöffnete Kiste mit Polio-Impfstoff aus dem Jahr 1955 besaß, die er mehr als vierzig Jahre lang in seinem Kühlschrank aufbewahrt hatte. “Ich wäre bis nach Alaska gereist, um dieses Zeug zu finden, dabei war es drei Meilen von hier entfernt”, sagt Carbone.
Letzten Sommer schloss Carbone schließlich Tests mit dem alten Impfstoff ab. Er stellte fest, dass die winzigen Fläschchen SV40 enthielten, das genetisch mit den Stämmen identisch ist, die in menschlichen Knochen- und Gehirntumoren und in Affen gefunden wurden. “Dies beweist, dass das SV40, das im Polio-Impfstoff enthalten war, mit dem SV40 identisch ist, das wir in diesen menschlichen Tumoren finden”, erklärt er. Warum war das aus dem Impfstoff von 1960 isolierte SV40 die schneller wachsende Version? Weil, so Carbone, beide Arten in den Nieren der Affen vorkamen, die zur Herstellung des Impfstoffs verwendet wurden.
Carbone und Janet Butel meinen, dass das schneller wachsende SV40 in Zellkulturen einen Vorteil gehabt haben könnte – was vielleicht erklärt, warum es der ursprünglich aus dem Impfstoff isolierte Stamm war. Das langsamer wachsende Virus hätte jedoch mit ziemlicher Sicherheit einen Vorteil bei der Tumorbildung, da es vom Immunsystem weniger leicht erkannt werden würde.
Da er glaubte, dass das langsamer wachsende SV40 eher Tumore auslösen würde, wollte Carbone sehen, ob die vom Bund vorgeschriebenen Impfstoff-Screening-Tests für Viren ausreichen, um es zu erkennen. Die Impfstoffhersteller sind nicht verpflichtet, modernste molekulare Techniken – zum Beispiel PCR – für den Virusnachweis zu verwenden. Stattdessen verlassen sie sich auf eine gewöhnliche lichtmikroskopische Untersuchung, um nach vierzehntägigen Zyklen in der Gewebekultur nach Anzeichen von Zellschäden durch virale Kontaminanten zu suchen.
Obwohl die derzeitigen Screening-Protokolle – die selbst vierzig Jahre alt sind – laut Carbone mehr als ausreichend sind, um die schneller wachsende Form von SV40 zu erkennen, haben seine Tests ergeben, dass das langsamer wachsende SV40 mindestens neunzehn Tage braucht, um zu wachsen, und daher in den vierzehntägigen Screening-Zyklen nicht erkannt werden würde. Laut Carbone deuten seine Experimente darauf hin, dass jegliches langsam wachsende SV40, das nach den frühen 1960er Jahren im Impfstoff enthalten war, unentdeckt geblieben sein könnte.
Carbone untersuchte kürzlich sechs Fläschchen des 1996 hergestellten Polio-Impfstoffs und stellte fest, dass diese negativ auf SV40 reagierten. Er kommt zu dem Schluss, dass die heute verwendeten Affenkolonien frei von dem Virus sein müssen, denn wenn langsam wachsende Stämme vorhanden wären, würden die für Routineuntersuchungen verwendeten Tests sie nicht aufspüren (der heutige injizierte Impfstoff wird auf Affenzelllinien hergestellt und ist daher frei von jeglichen viralen Verunreinigungen, während der Schluckimpfstoff immer noch auf echten Nieren hergestellt wird. Nach den im letzten Monat in Kraft getretenen Vorschriften der Centers for Disease Control sollten amerikanische Kinder nur noch mit injiziertem Impfstoff geimpft werden.).
In einem Papier über seine Impfstofftests empfiehlt Carbone die Durchführung umfangreicher molekularer Tests von Polio-Impfstoffbeständen aus den 1960er, 1970er und 1980er Jahren, um nach dem langsamer wachsenden SV40 zu suchen. Das Thema ist mehr als nur akademisch: Die Ergebnisse würden Aufschluss darüber geben, ob SV40 heute bei Kleinkindern infolge einer fortgesetzten Exposition mit kontaminiertem Impfstoff oder infolge einer Übertragung von Mensch zu Mensch aufgrund der ursprünglichen Exposition von 1955 bis 1963 vorhanden ist.
Eine umstrittene Studie
Ungeachtet der sich häufenden Beweise für die Verbindung von SV40 mit menschlichen Tumoren hat sich das NCI mit der Frage beschäftigt, ob das Virus überhaupt in menschlichen Tumoren vorkommt. Mehr als zwei Jahre lang bestand das Hauptaugenmerk des NCI in Bezug auf SV40 in der Konzeption und Durchführung einer Studie mit mehreren Labors, deren erklärtes Ziel es war, festzustellen, ob die PCR ein zuverlässiges Instrument zur Feststellung des Vorkommens von SV40 in menschlichem Gewebe ist. Kritiker der Studie, darunter auch Wissenschaftler aus einigen der teilnehmenden Labors, befürchteten, dass andere Interessen im Spiel waren.
Die Studie wurde von Howard Strickler geleitet und von James Goedert beaufsichtigt. Neun Labors nahmen an der Studie teil, darunter die von Keerti Shah an der Johns Hopkins University, Bharat Jasani an der University of Wales und Janet Butel an der Baylor University, jedoch nicht das von Carbone.
Die Studie, die von der Abteilung für Virusepidemiologie des NCI geplant und verwaltet wurde, hatte ein recht ungewöhnliches Design. Anstatt nur zu prüfen, ob verschiedene Labors die Arbeit eines anderen Labors wiederholen können, wie es normalerweise der Fall ist, wurden die Labors gebeten zu beweisen, dass sie ihre eigene Arbeit wiederholen können. Jedes Labor erhielt eine Reihe von Proben aus nicht identifiziertem menschlichem Mesotheliom-Gewebe und sollte prüfen, ob es SV40-DNA finden konnte. Dann sollten sie in maskierten Proben desselben Tumorgewebes erneut SV40-DNA finden.
Wir fragten den Direktor des NCI, Richard Klausner, nach seinen Ansichten über SV40 und über den Aufbau des Experiments. Klausner sagte, dass die bisherigen Forschungen seine Zweifel an der Existenz von SV40 in menschlichem Tumorgewebe nicht ausräumen konnten, und er stellte die Zuverlässigkeit der von Carbone und anderen angewandten Techniken in Frage. “Diese Art von molekularen Technologien sind wunderbare Werkzeuge, aber sehr kompliziert und manchmal irreführend in der Anwendung”, sagte Klausner. “Ich denke, es gibt gute Gründe zu bezweifeln, dass angemessene Standards oder Sonden, PCR-Sonden, für den Nachweis des Virus entwickelt worden sind.”
Wie Strickler und James Goedert zog auch Klausner die Möglichkeit einer Kontamination in Betracht, um die positiven Ergebnisse Dutzender von Labors zu erklären. “Ich sehe keine zwingenden molekularen Daten”, die den Zusammenhang zwischen SV40 und menschlichen Tumoren belegen, sagte er uns. “Solange es keine zwingenden klinischen oder epidemiologischen Daten gibt, ist es sehr schwierig zu sagen, dass dies ein dringendes Problem zu sein scheint.
Wir fragten ihn nach den vielen molekularen Studien zahlreicher unabhängiger Labors in der ganzen Welt, die SV40 in menschlichen Tumoren nachgewiesen haben. “Es gibt zu viele nicht reproduzierbare Ergebnisse und zu viele gute Erklärungen für Artefakte”, sagte er. Klausner sagte uns, dass das NCI der Vorstellung, dass SV40 mit menschlichen Tumoren in Verbindung gebracht wird, “offen, aber kritisch” gegenübersteht, und er betonte, dass es diese Frage ernsthaft untersucht. Die Arbeit von Michele Carbone zum Beispiel wurde vom NCI finanziert (Carbone wird auch von der American Cancer Society finanziert).
Wir baten Klausner zu erklären, warum die Abteilung für Virusepidemiologie die molekularbiologische Studie mit mehreren Labors leitete, zumal weder Strickler noch der Leiter der Abteilung, Goedert, über einen fundierten Hintergrund in diesem Bereich verfügen. Warum hatte er nicht eine NCI-Abteilung mit mehr Fachwissen über DNA-Extraktion, Sequenzierung und Charakterisierung beauftragt? “Aufgrund ihres Fachwissens über Viren und virusassoziierte Krankheiten ist [die Abteilung für Virusepidemiologie] wirklich der richtige Ort für diese Arbeit …. Als Experte für diese Art von Arbeit habe ich das Gefühl, dass ich diese Entscheidung treffen kann, und ich fühle mich mit dieser Entscheidung sehr wohl”, sagte Klausner. “Wir versuchen, einige vereinbarte Sonden und Standards festzulegen, die von unabhängigen Labors verwendet werden können, um molekulare Befunde entweder zu validieren oder zu verwerfen.”
Zu einem anderen Thema verwies Klausner auf eine von Strickler durchgeführte epidemiologische Studie, in der untersucht wurde, ob SV40 mit menschlichem Krebs in Verbindung steht. Diese Studie wurde 1998 im Journal of the American Medical Association veröffentlicht und fand bei ihrer Veröffentlichung große Beachtung. Sie kam zu dem Schluss, dass die Datenbank des Nationalen Krebsforschungsinstituts (NCI) über die Häufigkeit von Krebserkrankungen keine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Exposition gegenüber SV40-kontaminiertem Impfstoff und der Häufigkeit von Krebs, einschließlich seltener Krebsarten wie Mesotheliome, Ependymome und Osteosarkome, aufweist.
Strickler fand bei denjenigen, die SV40 ausgesetzt waren, erhöhte Krebsraten, einschließlich eines dreifachen Anstiegs der Mesotheliome. Laut Susan Fisher, einer außerordentlichen Professorin für Epidemiologie und Biostatistik am Loyola College, erreichte die von Strickler gefundene Korrelation zwar keine statistische Signifikanz, war aber zumindest “wissenschaftlich interessant”. Stricklers Studie sei “technisch korrekt”, sagt Fisher, aber “es ist schwer, sich diese Zahlen anzusehen und dann zu sagen, dass es keine Beweise für einen Zusammenhang gibt”.
Außerdem, so Fisher, sind die üblichen epidemiologischen Verfahren möglicherweise unbrauchbar, um festzustellen, ob die SV40-Exposition mit höheren Krebsraten verbunden ist. Wenn die Forschungen von Janet Butel und anderen korrekt sind und SV40 sich jetzt unter den Menschen ausbreitet, könnte es unmöglich sein, eine Versuchsgruppe zusammenzustellen, die nie mit SV40 in Berührung gekommen ist.
Die NCI-Multilaborstudie ergab, dass sechs der neun Labors SV40 in einigen Proben nachweisen konnten. Allerdings hatten nur zwei der Labors die gleichen positiven Ergebnisse bei Proben aus denselben Geweben. Obwohl die Multi-Labor-Studie Ende 1998 abgeschlossen wurde, war sie zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels noch nicht zur Veröffentlichung eingereicht worden.
Aus Memos, die einige der teilnehmenden Labors an Strickler geschickt haben, geht hervor, dass die Studie von Anfang an von beträchtlichen internen Streitigkeiten begleitet wurde (die teilnehmenden Labors, an die wir uns wandten, lehnten es ab, die Memos weiterzugeben oder sie zu diskutieren; wir haben sie unabhängig voneinander erhalten). Zwei Laboratorien vermuteten, dass schlechte DNA-Extraktionstechniken des externen Labors, das Strickler mit der Bereitstellung der DNA-Proben beauftragt hatte, für die überwiegend negativen Ergebnisse verantwortlich waren. Ihre Bedenken wurden noch verstärkt, als bekannt wurde, dass der Auftragnehmer einige der negativen Kontrollen verunreinigt hatte.
Sie beklagten sich auch darüber, dass Strickler die Studie fälschlicherweise dazu benutze, um zu unterstellen, dass frühere positive Befunde auf Kontamination zurückzuführen seien. “Es kann nicht sein, dass alle diese Labors kontaminiert sind und dass die Kontamination immer bei Mesotheliomen, Osteosarkomen und Hirntumoren auftritt, während die negativen Kontrollen immer negativ sind”, schrieb ein Wissenschaftler aus einem der Labors an Strickler. “Kontamination ist ein zufälliges Ereignis …. Die Mängel und ungelösten wissenschaftlichen Fragen … haben sich so angehäuft, dass sie jeden positiven wissenschaftlichen Nutzen, der sich aus der Veröffentlichung dieser Studie ergeben könnte, überwiegen.”
Von einem anderen Labor kam dieser Einwand: “Wir haben das Gefühl, dass unsere Kommentare zur Dateninterpretation abgetan und ignoriert werden. Ihre Unnachgiebigkeit in Bezug auf die Interpretation der Daten und die Schlussfolgerungen der Studie haben uns gezwungen zuzugeben, dass die Kollegialität und die wissenschaftliche Zusammenarbeit, die die Grundlage dieser Studie war, sehr angespannt ist.” Beide Laboratorien behaupteten, dass Stricklers Manuskriptentwurf, der die Ergebnisse der Studie zusammenfasste, falsch war, weil er behauptete, dass die Kontamination die Ursache für frühere SV40-Funde war.
Ein ungewöhnlicher Verbündeter der Labors ist William Egan, der amtierende Leiter des Amtes für Impfstoffforschung und -prüfung der Food and Drug Administration. Egan ist der Ansicht, dass es keine stichhaltigen epidemiologischen Beweise dafür gibt, dass SV40 mit Krebserkrankungen beim Menschen in Verbindung steht, und betont, dass der derzeitige Polio-Impfstoff frei von SV40 ist. Es gebe jedoch Hinweise darauf, dass das Virus in einigen Tumorproben vorhanden sein könnte. Nachdem er Stricklers Manuskriptentwurf im vergangenen Februar geprüft hatte, schrieb Egan einen langen Brief an Strickler, in dem er ihn kritisierte:
“Ich denke, dass dieser und der folgende Absatz unbeabsichtigt implizieren, dass die berichteten positiven Ergebnisse [von SV40 in Tumoren] auf eine Laborkontamination zurückzuführen sind; ich denke nicht, dass dies impliziert werden sollte.”
Strickler antwortete: “Diese Studie wäre nicht durchgeführt worden, wenn es nicht gewisse Zweifel gäbe. Dieser Punkt muss eindeutig geklärt werden.”
Später rügte Egan Strickler wegen eines anderen Abschnitts seines Entwurfs, in dem es hieß: “Diese multi-institutionelle Studie konnte den reproduzierbaren Nachweis von SV40 in menschlichen Mesotheliomen nicht nachweisen.” Egan schrieb:
“Präziser ausgedrückt, es konnten keine SV40-Sequenzen in dieser Gruppe von Mesotheliomen nachgewiesen werden. Dies steht nicht im Widerspruch zu früheren Funden von SV40 durch andere Labors. Die Tatsache, dass Laboratorien, die zuvor SV40 in ihren Proben gefunden haben, nun kein SV40 in diesen Proben finden (und die Kontrollen der Studie korrekt durchführen), untermauert nur ihre früheren Ergebnisse …. Diese Labors sind in der Lage, SV40 zu finden, wenn es vorhanden ist, und finden es nicht, wenn es nicht vorhanden ist.”
Aus Frustration über die anhaltenden Einwände zogen Goedert und Strickler in Erwägung, die Studie ohne die Zustimmung der widersprechenden Labors zu veröffentlichen, doch dieser Plan wurde fallen gelassen. Im vergangenen September wurde ein unabhängiger Schlichter eingeschaltet, um Stricklers Manuskript neu zu verfassen. Die Abweichler gewannen offenbar an Boden. Der Schlichter änderte den Tonfall und die Schlussfolgerungen der Studie erheblich. In der Studie heißt es nun, dass es unwahrscheinlich ist, dass eine Laborkontamination die Quelle der SV40-DNA war, die in früheren Experimenten (von Butel, Jasani und den anderen beteiligten Labors) in menschlichen Tumoren gefunden wurde.
Die Suche nach einem Impfstoff
Dreißig Meilen nördlich von Venedig, im Badeort Lignano Sabbiadoro, sind 200 Kliniker und Wissenschaftler auf der internationalen Konferenz über das maligne Pleuramesotheliom versammelt. Auf einer ähnlichen Konferenz in Paris vor fünf Jahren verblüffte Carbone seine Zuhörer, als er sein erstes SV40-Papier vorstellte.
Heute ist ein erheblicher Teil der Konferenz dem Zusammenhang zwischen SV40 und Mesotheliom gewidmet – ein Beweis für den Wandel in der Forschung über das Affenvirus. Brooke Mossman, die Leiterin des Programms für Umweltpathologie an der University of Vermont, war die erste Wissenschaftlerin, die die komplexen molekularen Wege entschlüsselte, über die Asbest die zellulären Regulationsmechanismen stört und Mesotheliome verursacht. Die Arbeit von Carbone hat sie beeindruckt.
Auf der Lignano-Konferenz leiten sie und Carbone gemeinsam ein Gremium, das sich mit den molekularen Wegen befasst, über die Asbest und SV40 zur Tumorentwicklung führen. In einem weiteren Vortrag wird Luciano Mutti, Forscher am Institut für Forschung und Pflege der Stiftung Salvatore Maugeri in Pavia, berichten, dass Mesotheliompatienten, die positiv auf SV40 getestet wurden, eine kürzere Lebenserwartung haben als Patienten, die negativ getestet wurden.
Im Moment gehört das Wort David Schrump, dem neuen Chef der Thoraxchirurgie am NCI. Schrump verkündet sachlich die Ergebnisse einer Reihe von Experimenten, die er gerade abgeschlossen hat. Als er das große SV40-T-Antigen “ausschaltete”, so sagt er, hörten die mit dem Virus infizierten menschlichen Mesotheliom-Zellkulturen auf, sich zu vermehren und begannen zu sterben. Schrump erklärt, dass er das Experiment zum Teil deshalb durchgeführt hat, weil er der Rolle von SV40 bei der Entstehung von Mesotheliomen skeptisch gegenüberstand. Er und sein Team stellten menschliche Mesotheliome zusammen, die positiv auf SV40 getestet wurden, und entwickelten dann eine genetische Waffe, einen RNA-Strang, der als “Antisense” bezeichnet wird und die Expression von großen SV40-T-Antigenen verhindern sollte.
Schrump stellte fest, dass innerhalb weniger Tage nach der Verabreichung der Antisense-RNA in die Krebskulturen die Wachstumsraten der mit SV40 befallenen Mesotheliome drastisch zurückgingen; die negativen Kontrollen waren davon nicht betroffen. Eine wichtige Erkenntnis war, dass selbst sehr geringe SV40-Konzentrationen biologisch wichtig zu sein schienen – eine Entdeckung, die Stricklers Einwand bezüglich der geringen SV40-Konzentrationen, die häufig in Tumorgewebe gefunden werden, aufgreift. Schrumps Studie wurde Ende letzten Jahres in Cancer Research veröffentlicht.
Eine weitere Studie in derselben Ausgabe stützt ebenfalls die Idee, dass SV40 aktiv am Mesotheliom beteiligt ist. Adi Gazdar ist Professor für Pathologie und stellvertretender Direktor des Hamon Cancer Center an der University of Texas Southwestern Medical Center. Ursprünglich zweifelte er an der Arbeit von Carbone über SV40. “Hier ist ein Affenvirus, das plötzlich in einem seltenen Tumor auftaucht – ich war skeptisch gegenüber den Daten”, sagte er uns. Also entwickelte Gazdar ein Experiment, mit dem auf einen Schlag festgestellt werden konnte, ob das in Tumoren gefundene SV40 eine Verunreinigung des Labors war und ob das Virus an der Tumorbildung beteiligt ist. Gazdar verwendete eine Technik namens Laser-Mikrodissektion, um Krebszellen von benachbarten nicht krebsartigen Zellen zu trennen.
Er fand SV40 in mehr als der Hälfte der Mesotheliomtumore. Er fand das Virus auch in einigen benachbarten präkanzerösen Zellen. Bezeichnenderweise wurden 98 Prozent der benachbarten nicht krebsartigen Zellen negativ auf SV40 getestet. “Das schließt eine Kontamination aus”, sagt Gazdar, “denn wenn eine Probe kontaminiert wäre, wäre das SV40 in allen Teilen der Probe zu finden – es wäre nicht nur auf das Mesothel beschränkt.” Außerdem, so Gazdar, deutet seine Studie darauf hin, dass sich das Virus in der richtigen Art von Zellen befindet, viele Jahre bevor sie bösartig werden – ein Beweis dafür, dass SV40 zur Entstehung von Krebs beiträgt. Gazdar sagt über Carbones Arbeit: “Ich habe das Gefühl, dass ich alles, was er gesagt hat, bestätigen konnte, und noch mehr.”
Gazdar und andere Wissenschaftler sind der Meinung, dass es an der Zeit ist, eine größere staatliche Finanzierungsinitiative zu SV40 zu starten, um besser zu verstehen, wer infiziert ist, wie das Virus funktioniert und was man tun kann, um Krankheiten zu verhindern.
“Wir wissen immer noch nicht viel über die grundlegende Biologie dieses Virus bei Infektionen des Menschen, z. B. welche Gewebe es infiziert, wie es übertragen wird und wann sich Menschen mit ihm infizieren”, sagt Janet Butel. “Solange nicht mehr Studien durchgeführt werden, wissen wir nicht, ob es sich um die einzigen Krebsarten handelt, die mit SV40 in Verbindung gebracht werden”, sagt sie über die Lungen-, Knochen- und Gehirnkrebsarten, mit denen SV40 am häufigsten in Verbindung gebracht wurde. “Vielleicht sind das nur die, die wir bisher erkannt haben. Vielleicht gibt es noch andere, auf die man noch nicht gestoßen ist.”
Gazdar sagt: “Das ist ein sehr wichtiges Thema. Möglicherweise haben Millionen von Menschen dieses Virus in ihrem Mesothel oder anderen Geweben und sind dem Risiko ausgesetzt, Krebs zu entwickeln.” Krebsarten, die früher selten waren, “könnten plötzlich gar nicht mehr so selten sein”, sagt er. “Ich denke, das ist ein enormes potenzielles Gesundheitsproblem.”
Arnold Levine von der Rockefeller University ist nicht davon überzeugt, dass das Virus beim Menschen Krebs verursacht, aber auch er ist der Meinung, dass die Entdeckung von SV40 in menschlichen Tumoren eine ernsthafte staatliche Reaktion rechtfertigt. “Wenn es Teil der Ursache einer Krankheit ist”, sagt er, “dann hat es eine Bedeutung für die öffentliche Gesundheit, und ich denke, wir sollten das herausfinden. Ein guter Grund, das Geld der Steuerzahler auszugeben: die Wissenschaft soll herausfinden, ob die öffentliche Gesundheit hier wirklich richtig überwacht wird. Ich denke, dass es in der Literatur inzwischen genug Beweise gibt, so dass das National Cancer Institute eine Ausschreibung veröffentlichen sollte.”
Gemeint ist eine Aufforderung zur Einreichung von Bewerbungen (Request for Applications), das formale Verfahren, mit dem die Bundesbehörde eine größere Initiative im Bereich der Gesundheitsforschung festlegt und Wissenschaftler auffordert, sich um Forschungsmittel zu bewerben. “Das würde die Leute dazu anregen, Experimente zu entwickeln und diese Dinge zu wiederholen.” Carbone unterbreitete denselben Vorschlag 1997 den Gesundheitsbehörden, wurde aber abgewiesen.
Wie das NCI vertritt auch das in Atlanta ansässige Centers for Disease Control (CDC) eine neutrale Haltung mit skeptischen Untertönen. In einem vierseitigen Merkblatt mit dem Titel “Questions and Answers on Simian Virus 40 (SV40) and Polio Vaccine” (Fragen und Antworten zum Simian-Virus 40 (SV40) und Polio-Impfstoff) stellt das CDC fest, dass SV40 in einigen Tumoren gefunden wurde, und fügt hinzu, dass “mehr Forschung erforderlich ist”, um einen ursächlichen Zusammenhang mit Krankheiten beim Menschen zu bestätigen. Es wird auch die Möglichkeit einer Kontamination als Erklärung angeführt. Die Arbeit von Strickler wird namentlich zitiert, nicht aber die von Carbone, Butel oder Testa.
Einige Forscher planen, Screenings für das Virus durchzuführen. Joseph Testa hofft, im neuen Krebspräventionspavillon von Fox Chase ein Screening-Programm zu initiieren, das sich auf Asbestexposition konzentriert. Er arbeitet mit Vertretern der “Asbestos Workers Local 14” in Philadelphia zusammen, um Menschen zu identifizieren, die besonders gefährdet sind. Carbone lobt diese Bemühungen. “Wenn Sie positiv auf dieses Virus getestet werden, sollten Sie sich nicht in der Nähe von Asbest aufhalten”, sagt er. Bharat Jasani, der in einem hohen Prozentsatz der von ihm untersuchten britischen Mesotheliome SV40-DNA gefunden hat, hat damit begonnen, britische und kanadische Mesotheliompatienten auf deren Wunsch hin zu testen. Er hofft, dass sie Kandidaten für eine künftige auf SV40 abzielende Therapie sein könnten.
Letztes Jahr berichteten Wissenschaftler, dass ein von ihnen entwickelter Impfstoff, der auf das große T-Antigen abzielt, bei Mäusen Tumore, die das große T-Antigen exprimieren, zu verhindern und rückgängig zu machen scheint. Carbone und Harvey Pass, der jetzt Leiter der Thoraxonkologie am Karmanos Cancer Institute der Wayne State University in Detroit ist, arbeiten mit Martin Sanda und Michael Imperiale von der University of Michigan in Ann Arbor zusammen, die zu den Entwicklern des Impfstoffs gehören.
Sie hoffen, den experimentellen Impfstoff bald in klinische Versuche der Phase I bringen zu können, in denen er auf seine Sicherheit am Menschen getestet wird, allerdings noch nicht darauf, ob er wirkt. Selbst wenn sich der Impfstoff beim Menschen als wirksam erweisen sollte, kann es noch Jahre dauern, bis er allgemein verfügbar ist.
Ist SV40 im Zeitalter von unkontrolliertem AIDS in Asien und Afrika, grassierender Tuberkulose in Russland und antibiotikaresistenten Mikroben in amerikanischen Krankenhäusern wirklich ein Grund für eine bedeutende Reaktion der öffentlichen Gesundheit? Carbone zufolge besteht kein Zweifel daran, dass das Virus mit einigen Krebsarten in Verbindung gebracht wird. Hinzu kommt, dass Millionen von Amerikanern mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Die Untersuchung von SV40 kann uns etwas über die Gefahren einer artenübergreifenden Infektion lehren, und das in einer Zeit, in der die Verwendung von tierischem Gewebe für medizinische Zwecke immer mehr Akzeptanz erfährt.
Bei guter Wissenschaft geht es letztlich um den Austausch von Ideen, der nicht durch Vorannahmen behindert wird. Manchmal führen Theorien, die anfangs ketzerisch oder sogar unsinnig erschienen, zu großen Durchbrüchen. “Können Sie sich etwas vorstellen, das unterschiedlicher ist als Asbest und ein Affenvirus?” sagt Carbone. “Aber wenn man sie zusammenbringt, sind sie gemeinsam tödlicher als jedes einzelne von ihnen für sich.” Er fährt fort: “Diese Forschung ist in vielerlei Hinsicht wichtig. Es geht nicht nur um SV40 und das Mesotheliom. Sie hilft uns zu verstehen, wie Viren mit Umweltkarzinogenen interagieren. Diese Forschung kann uns helfen zu verstehen, wie völlig unabhängige Karzinogene bei der Verursachung von Krankheiten zusammenwirken können – ein Geheimnis, das wir gerade erst zu lüften begonnen haben.”
Autoren: Debbie Bookchin & Jim Schumacher
Im Februar 2000 erschienen auf: https://www.theatlantic.com/magazine/archive/2000/02/the-virus-and-the-vaccine/377999/
Übersetzung: Causalis
Spendier mir 'nen Kaffee
