Dänische Fallstudie: Aluminium-“Placebo” und die Ethik in klinischen Studien zum Gardasil-Impfstoff

Von Lucija Tomljenovic & Leemon B. McHenry / International Journal of Risk & Safety in Medicine Url

Das Hauptziel dieser Forschungsarbeit bestand darin, die wissenschaftliche Begründung von Merck für die Verwendung eines reaktogenen aluminiumhaltigen “Placebos” in den klinischen Studien zum HPV-Impfstoff Gardasil vor der Zulassung zu untersuchen. Merck hat gegenüber den Studienteilnehmern mehrere ungenaue Angaben gemacht, die das Recht auf eine informierte Zustimmung beeinträchtigten. Ein reaktogenes Placebo ist eine pharmakologisch wirksame Substanz, die als “Placebo-Kontrolle” getarnt ist; ihre Verwendung in klinischen Studien macht das Konzept einer placebokontrollierten Studie zunichte. Bei mehreren Studienteilnehmern traten chronische, beeinträchtigende Symptome auf, darunter auch bei einigen, die der “Placebo”-Gruppe zugeteilt waren. Es hat darüber hinaus den Anschein, dass Merck sowohl gegenüber den US-amerikanischen als auch den europäischen Aufsichtsbehörden falsche Angaben zu seinem Adjuvans gemacht hat, um Kosten zu sparen. Url

1. Hintergrund

Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, begeben sich oft in Gefahr, weil sie zum Fortschritt der medizinischen Wissenschaft beitragen wollen und darauf vertrauen, dass das Risiko ihrer Teilnahme minimiert wird. In den Kodizes der medizinischen Ethik wird die Einwilligung nach Aufklärung als wesentlicher Schutz vor diesem Risiko angesehen. Die Pflicht, eine freie und informierte Einwilligung einzuholen, ergibt sich aus der Achtung der Autonomie der Person bei der Entscheidung, ob sie an einem Experiment teilnimmt.1 Es ist von größter Wichtigkeit, dass der Patient über alle bekannten Risiken aufgeklärt wird, und aus diesem Grund sind Verstöße gegen die Einwilligung nach Aufklärung eine ungeheuerliche ethische Verfehlung. Url

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien gelten als der “Goldstandard” unter den klinischen Studien und liefern, wenn sie gut konzipiert und durchgeführt werden, den stärksten Beweis für einen Kausalzusammenhang. In solchen Studien ist die Kontrolle ein Placebo, ein “inerter” Ersatz für eine Behandlung oder Intervention, was per Definition bedeutet, dass “die Substanz keine bekannte Aktivität hat, von der man erwarten würde, dass sie das Ergebnis beeinflusst”.2 Wie Rid et al. im Hinblick auf Impfstoffstudien deutlich machen: “Die Randomisierung und die Verwendung von Placebos dienen der Kontrolle von Störfaktoren, so dass signifikante Unterschiede in der Krankheitshäufigkeit oder bei den unerwünschten Wirkungen zwischen der Impfstoff- und der Kontrollgruppe wahrscheinlich auf den Impfstoff zurückgeführt werden können”.3 Ein reaktogenes Placebo ist jedoch eine pharmakologisch wirksame Substanz, die als “Placebo-Kontrolle” getarnt ist; ihre Verwendung in klinischen Studien macht das Konzept einer placebokontrollierten Studie zunichte. Url

Die Ausnahmefälle, in denen es als unethisch angesehen wird, ein inertes Placebo zu verabreichen, sind jene, in denen die Vorenthaltung einer aktiven Behandlung bei einem Patienten zu irreversiblen Schäden führen könnte, sowie therapeutische klinische Prüfungen, die darauf abzielen, die Überlegenheit neuer Behandlungen gegenüber bestehenden Behandlungen bei erkrankten Patienten in Bezug auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit nachzuweisen. Die Verabreichung einer aktiven Kontrolle, die gesunde Versuchspersonen lediglich Risiken aussetzt, ohne dass diese einen Nutzen davon haben, stellt jedoch einen Verstoß gegen die medizinischen Ethikrichtlinien dar, die vorschreiben, dass die Forschung am Menschen so angelegt sein muss, dass der Schaden minimiert und der Nutzen maximiert wird.4 Url

Bei Impfstoffstudien ist die Verwendung von inerten Placebos eindeutig akzeptabel, wenn es keinen relevanten sicheren und wirksamen Impfstoff gibt, und umgekehrt ist sie eindeutig inakzeptabel, wenn Url

  1. ein solcher Impfstoff existiert und für die Studienteilnehmer zugänglich ist und
  2. die Risiken für die Teilnehmer, die sich aus der Verzögerung oder dem Verzicht auf den verfügbaren Impfstoff ergeben, nicht angemessen minimiert oder gemildert werden können.5

Der quadrivalente humane Papillomavirus-Impfstoff (4vHPV) Gardasil von Merck war der erste prophylaktische HPV-Impfstoff, der für die Anwendung bei gesunden Mädchen und Frauen zugelassen wurde,6 7 in erster Linie zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs: eine Krankheit, die in den Industrieländern seit vielen Jahrzehnten durch regelmäßige Pap-Abstrich-Screenings erfolgreich verhindert wird.8 Url

In Anbetracht dieser Tatsachen scheint die Verwendung eines inerten Placebos in den klinischen Studien zu Gardasil, die der Zulassung vorausgingen, eindeutig gerechtfertigt gewesen zu sein. Nichtsdestotrotz verwendete Merck in allen Studien des placebokontrollierten klinischen V501-Studienprogramms vor der Zulassung (Tabelle 1) mit Ausnahme der Studie V501-018 sein firmeneigenes amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (AAHS) als “Placebo”. In der Studie V501-018 wurde jedoch ebenfalls kein Kochsalz-Placebo verwendet, sondern die Trägerlösung des Gardasil-Impfstoffs, die L-Histidin, Polysorbat 80, Natriumborat und Resthefeprotein enthält, das ein potenzielles Allergen ist.9 10 Darüber hinaus wurden nur 1.781 Kinder im Alter von 9 bis 15 Jahren in diese Studie einbezogen; sowohl männliche als auch weibliche, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden und entweder Gardasil oder das “Placebo” erhielten.11 Url

Im Gegensatz dazu wurden in die größte Gardasil-Studie V501-015 (die FUTURE-II-Studie), die vor der Zulassung durchgeführt wurde, 12.167 Probanden aufgenommen, allesamt Frauen im Alter von 15 bis 26 Jahren, die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden und entweder Gardasil oder die AAHS-Injektion erhielten.12 Url

Es ist daher äußerst fraglich, ob die Studie V501-018 angesichts der geringen Größe der Studienpopulation ein zuverlässiges Maß für die Sicherheit von Gardasil darstellt. In diesem Artikel untersuchen wir die Verwendung eines pharmakologisch aktiven aluminiumhaltigen “Placebos” durch Merck in den verbleibenden klinischen Gardasil-Studien vor der Zulassung, die unserer Meinung nach die Bewertung der Sicherheit des Impfstoffs beeinträchtigte und sowohl wissenschaftlich als auch ethisch nicht zu rechtfertigen war. Url

Liste der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien
[i] AAHS: amorphes Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat; 4vHPV: quadrivalenter HPV-Impfstoff (HPV6/11/16/18 L1). *V501-011 und V501-012 waren Teilstudien innerhalb des Protokolls der klinischen Studie V501-013. Die Studie V501-013 umfasst alle Teilnehmer aus den beiden Teilstudien mit Ausnahme der 304 aus V501-012, die mit dem monovalenten HPV16-L1-Impfstoff geimpft wurden. Von den 939 Teilnehmern der Studie V501-011, die nach dem Zufallsprinzip den 4vHPV-Impfstoff erhielten, wurden 468 nach dem Zufallsprinzip gleichzeitig mit einem Hepatitis-B-Impfstoff geimpft. Von den 938 Teilnehmern der V501-011-Studie, die nach dem Zufallsprinzip das AAHS-Placebo erhielten, erhielten 467 nach dem Zufallsprinzip gleichzeitig einen Hepatitis-B-Impfstoff. 13
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Am 31.05.24 erschienen auf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11191454/ Url

Übersetzung: Causalis (Hervorhebungen übernommen) Url

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